HERPES VIRUS 6

Revisión: 07/2005

Para buscar en este sitio

HISTORIA

En 1986, los investigadores del Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos (NCI) aislan un nuevo virus herpético al que denominaron Human B Lymphotropic Virus (HBLV), que luego cambió su nombre a VHH-6. El primer aislamiento fue realizado en base a monocitos periféricos de seis pacientes con diferentes enfermedades linfoproliferativas y solo en uno de estos enfermos la causa fue SIDA. La edad de los pacientes era entre los 17 y 66 años. Todos presentaban anticuerpos IgG específicos contra el virus aislado 1: 40 por inmunofluorescencia. La morfología del virus aislado era muy semejante a la de los virus herpéticos conocidos, pero diferentes a la de todos los ya conocidos, causantes de enfermedad en el hombre o en los animales. El nombre Human B Lymphotropic Virus sugiere la semejanza del virus a los HTLV I y II, porque presentaba tropismo limitado hacia los linfocitos B, al cabo de un año, el aislamiento de nuevas cepas, de África sobre todo, mostraron que su expectro de células huésped comprendía también a las células T. Además, sus características genómicas también lo clasificaban como un virus herpético.

TAXONOMÍA

Las clasificaciones modernas de los virus se basan en criterios genómicos. Este virus presentaba un genoma semejante al de los virus herpéticos, lo que permitió hibridaciones cruzadas que sugerieron similitud al virus herpético tipo 1 y varicela, lo que favoreció la idea de incluirlo dentro de la subfamilia alfaherpesvirinae. Aislados posteriores no presentaban este genoma, pero conservaban criterios para pertenecer a la misma especie que había establecido el NCI. Posteriormente, se hallan semejanzas con el genoma del virus VCMH, lo que hizo que el HBLV fuera colocado al igual que el VCMH en la subfamilia de los betaherpesvirinae. Recientemente, otro virus herpético denominado Human T cells lymphotropic Virus (VHH7) se unió a los presedentes en esta misma familia beta, porque tenía elementos genómicos semejantes al VHH-6 y otros virus herpéticos.

CULTIVO

Actualmente el tropismo in vitro del VHH-6 es diferente al de la cepa original y mucho más amplio. Dentro de las células suceptibles están: linfoblastoides t (HSB-2, Sup T1, J-JHAN), las células T maduras (Molt-3), megacariocitos (HEL), y cultivos primarios de células mononucleadas del cordon umbilical estimuladas por la PHA. Los receptores celulares para el VHH-6 no son aún conocidos, pero probablemente están constituidos por una proteína que se expresa después de la activación de las células T. En los cultivos primarios de linfocitos humanos de sangre periférica o del cordón umbilical es necesario añadir al medio IL-2 (interleuquina dos) y/o fitohemaglutinina (PHA) para poder cultivar el VHH-6. Las células se infectan en 24 horas. EL VHH-6 inducía en los cultivos primarios un efecto citopático (ECP) caracterizado por la presencia de policariocitos o sincitios grandes inclusive y por la pérdida del agrupamiento normal de los linfocitos. El ECP aparece entre los dos y siente días. El ECP parece ser inducido por una glicoproteína, la cual es precipitada por los anticuerpos monoclonales. Por tal motivo, en presencia de anticuerpos monoclonales, las células infectadas no inducen el ECP característico.

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS Y PARTICULARIDADES MORFOGENÉTICAS

El virion maduro del VHH-6 presenta la misma morfología que el de los virus herpéticos. El virión extracelular posee un diámetro de 160-210 nm y un tegumento nucleocapsideo constituido por 162 capsómeros. La nucleocapside tiene aproximadamente 90-110 nm de diámetro, exhibe una simetría icosaédrica visible con coloración negativa, contiene 162 capsómeros y rodea un core de aproximadamente 60 nm de diámetro. El core es uniforme en espesor pero varía en forma: desde perfectamente redondo a elipsoidal y consiste de punctate y/o estructuras filamentosas. Se parece más al VCMH y al virus herpético Saimiri. Las partículas virales maduras se acumulan en el interior de las vacuolas citoplásmicas, desde donde son expulsadas a la superficie de las células infectadas. En el citoplasma, la cápside está rodeada por distintos tegumentos de espesor uniforme (20-40 nm). El tegumento es la característica morfológica más llamativa del virion del VHH-6, comparado en los otros virus herpéticos, es un componente de partículas sin envoltura libres en el citoplasma, partículas encapsuladas contenidas dentro de vacuolas citoplásmicas y partículas extracelulares entre otras. En contraste, esta estructura está ausente en partículas citoplasmáticas libres del herpes simple tipo 1 y no es bien demarcada en el HCMV. Además, la envoltura viral del VHH-6 contiene una especie de espigas, cuya composición estimada consiste de glycoproteinas.

GENOMA VIRAL

Constitiuido por una molécula de ADN de doble cadena lineal, cuyas dimensiones varian entre 150 y 170 kbp. El modelo de su genoma comprende tres regiones: una central de gran tamaño (143-162.5 kbp), sin secuencias repetitivas y dos regiones terminales cortas (10-13.75 kbp) repetidas directamente. El VHH-6 contiene regiones en su genoma que se conservan en relación a la familia de los herpesviridae y a la subfamilia beta. Es importante anotar, que este virus presenta importantes analogías genómicas con el VHH7, último virus de este grupo en ser aislado

PROTEÍNAS VIRALES

Existen al menos veinte proteínas cuyo peso molecular varía entre los 30 a 180 kd e incluso mayores a los 200 kd. Entre ellas se encuentran las siguientes:

     * Glicoproteína GP-100, la cual cumple un rol esencial en el poder infectante y la patogenicidad del virus. Los anticuerpos monoclonales contra proteínas inhiben la penetración del virus en las células del tipo J-JHAN cuando son añadidos al medio antes que el virus, e impiden la aparición del ECP característico aún si su introducción en el medio fue hecha después de la penetración del virus en las células.

     * Glicoproteína B también fue identificada (codificada por un gen conservado en todos los virus herpéticos), pero a diferencia de los otros virus donde cumple un rol importante en la penetración, en el VHH-6 no se pudo poner en evidencia su rol.

     * Glicoproteína D, presente en otros virus herpéticos, no fue hallada en el VHH-6

     * Glicoproteína H, que está altamente conservada entre los herpesviridae también fue identificada en el VHH-6, pero no se pudo poner en evidencia su intervención en la penetración y la fusión como es el caso en los alfaherpervirinae.

     * Otras glicoproteínas fueron identificadas en el VHH-6 por medio de anticuerpos monoclonales, entre ellas: GP102, GP116, GP65 y GP54. Las GP82 y GP105 presentes de forma inconstante en los primeros aislados y que no se pudo asociarlas a funciones específicas.

     * La principal proteína de la capside presenta gran semejanza con la del VCMH (44%) pero no pudo comprobarse por Western-blot.

     * Una proteína de la cáside de 101 kd, de alta semejanza y gran reactividad al Western-blot que podría ser un marcador serológico potencial de la infección por VHH-6, sobretodo porque está desprovista de reactividad cruzada con otros virus herpéticos.

     * Una fosfoproteína (p-41) considerada como una de las proteínas más abundantemente representadas de VHH-6, y que es producida tempraneramente a lo largo de la replicación fue ubicada en la clase de las proteínas precoces-tardías (su producción disminuye bajo la acción del ácido fosfonoacético). Se constató que está bien conservada en los diferentes aislados del VHH-6.

    * La proteína p-135 altamente conservada pertenece también a esta clase (especie).

    * El ADNprolimerasa del VHH-6 fue identificado así como su gen codificador.

    * La proteína tegumentaria.

    * Las proteínas que intervienen en la transactivación de las regiones cebo del virus 6 (no identificadas como tales sino por el fragcionamiento del fragmento genómico que codifica por ellas.

REPLICACIÓN DEL VHH-6

No se dispone de ninguna prueba que pruebe la existencia de una estrategia particular de replicación del VHH-6 con respecto a otros virus herpéticos. La duración del ciclo replicativo es comparable a la del VCMH, por su período de latencia más largo que el de los alfa-herpesvirinae, es decir entre doce y veinticuatro horas contra cuatro a seis de estos últimos. Algunos aspectos importantes de recalcar son:

    1) La gp100 tiene un rol demostrado en la adhesión y penetración del virus así como en la inducción del ECP.

    2) El VHH-6 parece penetrar a las células linfoides vía receptor, mediada por endocitosis pH dependiente. Además. el VHH-6 presenta trofismo hacia las células T CD4+, infección que no es inhibida por la presencia de anticuerpos anti-CD4, hecho indicador de que el CD4 no es el receptor de membrana, por lo que la naturaleza de dicha receptos aún se desconoce.

    3) Se ha puesto en evidencia la acción inhibidora del ácido fosfonoacético sobre la replicación del virus.

    4) El VHH-6 parece tener un ciclo de crecimiento de cuatro a cinco días, en donde el virion encapsulado es detectado a los cinco días posteriores a la infección, dentro de vacuolas citoplasmáticas y extracelularmente por microscopía electrónica. El ADN viral y la capside nuclear aparecen a los tres días postinfección.

INFECCIÓN DEL VHH-6 EN EL HOMBRE

EPIDEMIOLOGÍA:

Las investigaciones seroepidemiológicas llevadas a cabo en varios países de América del Norte, Australia, África, Asia y Europa, mostraron que la infección con el VHH-6 está muy diseminada entre la población humana y que la seroconversión tiene lugar tempranamente en la infancia, por regla general antes de la edad de tres años. El hombre representa el reservorio natural del virus, sus glándulas salivales, principalmente la glándula parótida, constituyen el principal sitio de la persistencia del virus, que puede ser eliminado con la saliva de donde este puede ser aislado. La transmisión del virus es realizada en primer lugar por la saliva, de la madre al niño, sobre todo durante la lactancia. Existen pruebas igualmente de la transmisión por sangre y por transplante de órganos. La transmisión por vía sexual no ha sido demostrada y es improbable. Recientemente la transmisión vertical ha sido puesta en evidencia, de la madre al feto, a través de la placenta. Se ha logrado aislar el virus de los timocitos, el bazo, el hígado, el cerebro y el LCR de un aborto obtenido de una madre seropositiva de HIV-1, sin que el producto de la concepción presente los signos de la infección de HIV. La infección primaria, que se produce a lo largo de la infancia, pasa desapercibida a menudo. A veces, se declara una enfermedad eruptiva, conocida con el nombre de Exantema Súbito o Roseola Infantum, a través de la cual se producen anticuerpos anti-VHH-6 cuya razón disminuye progresivamente hasta la edad adulta en donde solo se pueden encontrar entre el 40 al 70% de la población.

ENFERMEDADES ASOCIADAS:

La única enfermedad en la que uno puede demostrar la intervención del VHH-6 como agente causal es el Exantema Súbito (ES), descrito desde 1913, pero del cual la etiología no había sido relacionada con el VHH-6 hasta 1988. Es una enfermedad de evolución generalmente benigna. Ella se caracteriza por un período de incubación de tres a nueve días y fiebre durante tres o cuatro días, acompañando periódos de convulsiones en ocasiones (que parecen ser debidas únicamente a la fiebre pero también a la presencia del virus). La erupción rubeoliforme o escarlatiniforme que dura de uno a dos días y que deja los tegumentos limpios, sin manchas ni descamaciones, puede estar a veces ausente. El cuadro sanguíneo se caracteriza por una importante linfomonocitosis (hasta 90%) sobre un fondo de ligera leucopenia que se corrige pasados siete a ocho días. Alguna complicaciones nerviosas que pueden producirse son: las convulsiones consecutivas a la invasión del sistema nervioso central por el virus, inclusive a veces paresias, encefalopatías y meningitis. Inclusive se ha señalado, antes del aislamiento del virus, secuelas neuropsíquicas del ES. Además de esta enfermedad propia de la infancia, se han señalado hiptesis que conciernen la posible implicación del VHH-6 como agente causal de enfermedades muy diferentes en el adulto, relacionadas con una infección primaria tardía o una eventual activación de la infección latente. Entre estas enfermedades tenemos:

• * Linfoproliferaciones malignas (enfermedad de Hodgkin) o benignas
  * Síndrome de fatiga crónica
  * Síndrome del tipo mononucleoso
  * Encefalopatía mialgica
  * Linfadenopatías cervicales
  * Linfadenita histiocitaria necrosante
  * Enfermedad de Kikuki-Fujimoto
  * Síndrome de Kawasaki con los niños japoneses
  * Lupus erimatoso sistémico
  * Leucopenia
  * Rechazo del transplante renal, etc.

MECANISMOS PATOGÉNICOS:

*La enfermedad aguda
La infección primaria que lleva al niño de poca edad al exantema súbito es, generalmente, consecutiva a la adquisición del virus por la saliva, por la vía oral. Hay argumentos a favor de la hipótesis de una replicación primaria del virus al nivel de las glándulas salivares, desde donde el virus se disemina por vía hematógena e infecta los linfocitos susceptibles y probablemente también otros tejidos del organismo (nerviosos, hepáticos, renales, etc.) Los linfocitos T infectados sufren la lisis lo que conduciría a la aparición del eritema característico del ES. La reacción inmunitaria del huésped detiene rápidamente la infección en los casos de evolución benigna. No se conocen bien los mecanismos a través de los cuales el VHH-6 provoca las complicaciones nerviosas observadas en algunos casos raros de ES, pero probablemente se trate de una invasión del cerebro, principalmente por la vía de los plexos coroideos y de la inducción de lesiones neuronales, a veces muy importantes e irreversibles.

* La enfermedad crónica
La pertenencia del VHH-6 a la familia de los Herpesviridae, pero no únicamente este hecho, condujo a la elaboración de la hipótesis de infección crónica de tipo latente. Los probables sitios de latencia del VHH-6 en el organismo humano podrían estar constituídos por los linfocitos y otras células hematopoyéticas, las células del sistema nervioso o de las glándulas salivares. El ADN del VHH-6 ha sido identificado en los linfocitos periféricos de los enfermos de diferentes tipos de linfoproliferación. Diferentes asociaciones han sido realizadas, con carácter especulativo por el momento, entre la reactivación del VHH-6 latente de los linfocitos y la inducción de linfoproliferaciones benignas o malignas. También se ha lanzado la hipótesis de la evolución más grave de la infección por HIV entre los enfermos en que el VHH-6 latente en los linfocitos T CD4+ es reactivado. La reactivación del VHH-6 latente en las células nerviosas ha sido asociada, teóricamente, al Síndrome de Fatiga Crónica. Se han encontrado pruebas concernientes a la reactivación del VHH-6 en el caso de transplantes de órganos.

LA INMUNIDAD ANTIVIRAL

Sobre las veinte proteínas del VHH6 (según algunos autores hay hasta setenta), la glicoproteína gp100 posee un poder inmunológico particular y constituye el blanco de los anticuerpos neutralizantes más eficaces. Es probablemente la única en cumplir ese tipo de rol. La principal proteína de la capside posee un bajo poder inmunogénico (que no puede ser puesto en evidencia en Western-blot) mientras que otra proteína propia de la nucleocapside (con un peso molecular de 101 kd) es muy inmunogénica y, sobre todo, posee una muy buena especificidad para el VHH-6.
La respuesta humoral a la infección por VHH-6 ha sido bien descrita (caracterizada). Los anticuerpos del tipo IgM aparecen a lo largo de la infección primaria, cinco a siete días después del comienzo de las manifestaciones clínicas, se llega al máximo luego de dos a tres semanas y comienza a disminuir después de los dos meses. En los casos de reactivación del VHH-6 en latencia, por ejemplo luego del transplante de órganos, la reacción en IgM es más precoz, más importante sobre el plano cualitativo y dura de dos a tres meses con una razón elevada para hacerse invisible o indescubrible después de cinco a seis meses. Los anticuerpos del tipo IgG evolucionan de una forma comparable a la que caracteriza las otras infecciones con virus propios de la infancia.
La ausencia de respuesta inmunitaria humoral, pero sobretodo celular, adecuada desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo (SIDA y otras inmunodepresiones), le permite al virus efectuar efectos patogénicos diversos tanto en localización como en la forma de la manifestación, traduciéndose por la aparición de estados mórbidos todavía no suficientemente caracterizados.

ASOCIACIONES CON OTRAS INFECCIONES VIRALES

El aislamiento del VHH-6 se realiza a menudo de sujetos seropositivos al HIV entre los que el SIDA puede o no haberse declarado. En algunos casos se ha puesto en evidencia la presencia de infecciones mixtas: VHH-6 y otros virus diferentes. Las asociaciones más frecuentes o que presentan un significado especial son:

VHH-6 + HIV-2 + HTLV- I
VHH-6 + HIV-1 o HIV-2
VHH-6 + virus de Epstein-Barr
VHH-6 + CMV

Se han constatado aspectos importantes en las relaciones entre VHH-6 y HIV, a saber:

    * los pacientes seropositivos para el HIV que sufren infección productiva de VHH-6 evolucionan       más rápidamente hacia el SIDA que los sujetos con SIDA pero en cuya sangre no se ha aislado       el VHH-6;

    * las probabilidades de aislar el HIV de la saliva son menores en los casos de sidosos entre los      que se ha aislado el VHH-6 de la saliva que entre los testigo (sidosos sin infección de VHH-6);

    * in vitro, el VHH-6 puede infectar los linfocitos T CD4+ infectados por el HIV pero el caso      inverso no se produce;

    * el VHH-6 puede inhibir la replicación del HIV-1

    * el genoma del VHH-6 contiene un fragmento capaz de realizar in vitro la transactivación de la      región ÒceboÓ del HIV

DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN POR VHH-6

El VHH6puede ser aislado de diferentes productos:

* los linfocitos de la sangre periférica
* la saliva total o de la cual las células han sido eliminadas
* el timo, el bazo, el hígado, el cerebro
* el LCR

La identificación del virus puede ser realizada corroborando los resultados de la microscopía electrónica, los exámenes de inmunofluorescencia y ELISA y por identificación genómica: en Southern-blot, PCR.
El diagnóstico serológico puede ser realizado por técnicas corrientes, especialmente por inmunofluorescencia y ELISA. Recientemente, se han producido estuches, haces, calzas de ELISA y han sido puestas al mercado, destinadas a descubrir los anticuerpos anti VHH-6 de tipos IgG e IgM. La gran variabilidad genómica observada en la especie crea problemas particulares en lo concerniente a la elección de cebos para las técnicas PCR.

TRATAMIENTO:

Varios compuestos han sido probados por su capacidad de inhibir el crecimiento del VHH-6 en cultivos celulares. Es difícil comparar los resultados obtenidos con los diferentes virus tamizados, células y métodos ensayados. Sin embargo, de las sustancias probadas, el VHH-6 es más sensible a Ganciclovir que al Aciclovir. Ganciclovir y Foscarnet inhiben la infectividad del virus in vitro y han sido usados en el tratamiento de viremias por VHH-6 en seis pacientes con transplante de médula ósea, obteniendo como resultado la resolución de la viremia en todos los pacientes. No obstante, ninguna droga ha sido usada con un manejo controlado para ver la eficacia en el tratamiento de infecciones por VHH-6 dentro de un escenario clínico.

Revisión:
Kattia Isabel Alfaro Salas
Escuela de Medicina
Universidad de Costa Rica